新藥上市，阿爾茨海默病治療峰回路轉(zhuǎn),？

　　“老糊涂”的發(fā)病機(jī)理,，目前還是“糊涂賬”

　　用“峰回路轉(zhuǎn)”和“另辟蹊徑”來形容近一段時期讓人困惑的阿爾茨海默病（AD,，又叫老年癡呆癥）再合適不過——

　　一款正在研發(fā)的新藥Aducanumab,，曾宣布在AD臨床試驗上失敗,，日前經(jīng)過數(shù)據(jù)再評估后，又認(rèn)為部分?jǐn)?shù)據(jù)可以證明藥物有效,。這一峰回路轉(zhuǎn),，使其背后的假說也有了希望。

　　11月2日,，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”,，代號GV—971）上市注冊申請，用于輕度至中度AD,，改善患者認(rèn)知功能,。這一AD新藥的研發(fā)被認(rèn)為另辟蹊徑、顛覆性揭示了靶向腦腸軸的抗AD發(fā)病全新機(jī)制,。

　　被民間俗稱為“老糊涂”的AD,，為什么在機(jī)理上也令人糊涂？目前的假說為什么搖擺不定,？治療AD的研究方向究竟在哪里？11月4日,，科技日報記者連線采訪了神經(jīng)科學(xué)家,、中國科學(xué)院院士張旭。

　　在現(xiàn)象層面談機(jī)理 容易“胡子眉毛一把抓”

　　癡呆癥是臨床表現(xiàn),，它背后的原因卻可以多種多樣,。“β淀粉蛋白的沉積,、缺血或者遺傳等都可能造成神經(jīng)元的損傷,，最終誘發(fā)癡呆癥的發(fā)生?！睆埿裾f,，但很可能它們背后的機(jī)理并不相同。

　　這就好比都是咳嗽多痰,、流鼻涕,，有的是細(xì)菌引起，有的是病毒引起,，而有的可能是過敏,。

　　有資料顯示，AD是癡呆癥的一種,，針對AD如何發(fā)病現(xiàn)在主要存在三種假說：淀粉蛋白級聯(lián)假說,、APOE4假說和Tau蛋白假說。

　　淀粉蛋白級聯(lián)假說,，由英國倫敦大學(xué)學(xué)院的約翰·哈迪（John Hardy）提出,，他認(rèn)為該疾病起始于腦內(nèi)β淀粉蛋白的形成,，而神經(jīng)纏繞、神經(jīng)元細(xì)胞死亡,、記憶力衰退以及癡呆癥都是淀粉蛋白對腦內(nèi)破壞引起的二級事件,。這一假說認(rèn)為β淀粉蛋白是病因。

　　近20—30年來,，以針對β淀粉蛋白為靶標(biāo)的AD治療研究都以失敗告終,，禮來、默克,、輝瑞等都在這一領(lǐng)域折戟,。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的神經(jīng)系統(tǒng)中確實存在多種錯誤折疊蛋白,，進(jìn)而構(gòu)成不可溶的聚合物,。但巨資的臨床研究給出的結(jié)果是，以消除β淀粉蛋白為目標(biāo)的實驗藥物組與安慰劑組沒有顯著差異,。人們開始懷疑,，消除這些蛋白能不能恢復(fù)認(rèn)知。另一種可能是,，β淀粉蛋白不是誘因而是結(jié)果,。

　　“目前，β淀粉蛋白的沉積是臨床上診斷AD的唯一標(biāo)志,，但臨床上也存在β淀粉蛋白有沉積,，卻不發(fā)生神經(jīng)退行等癥狀的情況?！睆埿癖硎?，β淀粉蛋白是因還是果的問題，目前并沒有定論,。

　　第二種假說與一個名為APOE4的基因相關(guān),，假說提出者發(fā)現(xiàn)攜帶APOE4基因?qū)蟠笤黾覣D風(fēng)險，攜帶一個基因拷貝會使風(fēng)險提高4倍,，而攜帶兩個基因拷貝將會使風(fēng)險提高12倍,。這一基因的高表達(dá)會影響腦內(nèi)血糖的正常攝取，長期營養(yǎng)攝取不足可能引起患病,。

　　“缺血可能是癡呆癥的另一種誘因,，即血管性癡呆癥，它與β淀粉蛋白可能沒有直接關(guān)系,?！睆埿裾f，“這啟示我們,，在臨床現(xiàn)象上,，應(yīng)通過進(jìn)一步診斷,，對有癡呆癥表現(xiàn)的患者加以區(qū)分?！?/p>

　　第三種Tau蛋白（微管相關(guān)蛋白）假說發(fā)現(xiàn),，Tau蛋白的過度磷酸化會導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)的形成，致使微管脫落并影響神經(jīng)遞質(zhì)以及其他物質(zhì)在神經(jīng)元內(nèi)的運(yùn)輸,，進(jìn)而導(dǎo)致突觸退化,、神經(jīng)元的死亡。

　　以往研究證明Tau蛋白的過度磷酸化最早使得大腦的海馬區(qū)受累,。張旭告訴記者：“在臨床診斷過程中,，Tau蛋白的量可以用于對海馬皮層的影響作為參考指標(biāo)，用于輔助診斷AD的特性,，為治療給出相對細(xì)分的參考,。”

　　將所有關(guān)于癡呆癥和AD的假說統(tǒng)一到一個比較范疇,，容易“胡子眉毛一把抓”,，它們并不是非此即彼的關(guān)系，而是試圖從不同的角度回答同一個問題,?！癆D只是癡呆癥中的一種，它作為代表性疾病,，對其病因的研究一直在進(jìn)行,，通過分析很多細(xì)節(jié)試圖還原這個病的系統(tǒng)機(jī)理,，但目前并沒有找到答案,。”張旭說,，神經(jīng)退行性疾病的問題范圍很廣泛,，也很可能最終發(fā)現(xiàn)并不是同一個病因。

　　神經(jīng)退行性疾病研究 仍處在“盲人摸象”階段

　　對于大腦中出現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病研究,，目前似乎正處在碎片化的“盲人摸象”階段,。有沒有可能從紛繁的細(xì)節(jié)中跳脫出來，找到提綱挈領(lǐng)的角度呢,？

　　所謂當(dāng)局者迷,、旁觀者清?？茖W(xué)家開始關(guān)注癡呆之外的病理現(xiàn)象,，有研究顯示，AD患者的腦內(nèi)存在異常高水平的炎性因子及其相關(guān)免疫炎性的標(biāo)志物,。這打開了免疫科學(xué)與腦科學(xué)之間的通道,。

　　盡管目前仍不清楚炎性因子是因為有了AD的病癥之后機(jī)體的防衛(wèi),，還是AD的起因，但可以嘗試清除炎性因子,，看是否能改善認(rèn)知功能,。

　　“在長期的臨床實踐中，不少藥物被逐步發(fā)現(xiàn)能夠通過對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響進(jìn)而延緩病癥,?！睆埿裾f。

　　據(jù)GV-971發(fā)明人,、中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉教授此前介紹,，GV-971抗AD作用機(jī)制獨特，除了抑制β淀粉樣蛋白之外,，還可以通過調(diào)控腸道菌群降低腦內(nèi)炎癥反應(yīng),。該制劑能夠靶向AD發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，多靶點一齊發(fā)力,，既能針對重點也能兼顧大局,。

　　可見，雖然對于AD發(fā)病的機(jī)理仍不確定,，但越來越清晰的一點是,，對付AD的妙藥不是“單線程”，而是“多面手”,。

　　“近些年,，已有研究從理論上證明GV-971對體內(nèi)產(chǎn)生效果的機(jī)理，但整個機(jī)理仍需要進(jìn)一步研究,，還沒有畫出一個完美的‘聯(lián)絡(luò)圖’,。”張旭表示,，但這個藥物的獲批以及今后的臨床應(yīng)用,，將為后續(xù)開展更大規(guī)模的臨床研究給出無限的可能和廣闊的研究方向。

　　解密復(fù)雜腦疾病 人類的研究只前進(jìn)了一小步

　　拆解還是整合,？分割開研究還是系統(tǒng)性研究,？生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究思路一直在其間搖擺。對于大腦的研究,、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)理解析,，哪種思路又會更合適呢？

　　縱觀AD的應(yīng)對思路,，從一無所知到抓到僅有的確定性“標(biāo)志物”,，人類的研究前進(jìn)了一小步，一直停留在分割的研究階段，目前仍需要有進(jìn)一步的研究關(guān)注在尋找更新的有確定性的標(biāo)志物上,。

　　而下一階段,，更大的收獲或許會出現(xiàn)在系統(tǒng)性研究階段?！癎V-971的出現(xiàn),，為促進(jìn)基礎(chǔ)研究提供了一個方向和手段?！睆埿裾f,，它所作用的或許是神經(jīng)退行性疾病的主要作用通路，它帶來的啟示在于代謝系統(tǒng),、免疫系統(tǒng)均可能通過腦腸軸的作用對大腦產(chǎn)生影響,，而具體詳細(xì)的機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

　　“在具體臨床實施上,，我們也注意到,，對于AD的研究應(yīng)該從臨床的源頭進(jìn)行細(xì)分，在細(xì)分?jǐn)?shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,，隨后再進(jìn)行基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步探索,。”張旭說,，只有將患者的病因進(jìn)行細(xì)分,，才能解答病理過程與正常的衰老過程有什么區(qū)別等問題。即將啟動的中國腦計劃也將推進(jìn)此類公共衛(wèi)生領(lǐng)域的大規(guī)模,、多中心的調(diào)查研究,，從源頭細(xì)分，將為解密復(fù)雜腦疾病機(jī)理打下更加有指向性,、更加牢固的理論基礎(chǔ),。（記者 張佳星）

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責(zé)任編輯： 張芳玲